Är de små oligomererna bovarna i dramat?

Skadliga små proteinklumpar tas upp av friska nervceller som blir sjuka. Martin Hallbeck och hans forskarteam i Linköping var först i världen med att visa hur "smittspridningen" vid Alzheimers sjukdom går till. Nu kan de också bromsa förloppet – i cellförsök.

– Men vägen från cellförsök till ett läkemedel är ännu lång, betonar Martin Hallbeck, biträdande professor i patologi i Linköping.

Det var ett samarbete med Jan Marcusson, geriatrikprofessor i samma stad, som ledde fram till dagens forskning.

Martin Hallbeck

– Han kan demens ur ett patientperspektiv medan jag kan mycket om hur cellerna fungerar. Vi började arbeta med att förstå varför nervcellerna i hjärnan blir sjuka. Och med frågan om varför patienterna sedan blir allt sämre och allt mer av hjärnan drabbas.

Detta är ännu fokus för forskningen, som Martin Hallbeck numera är ansvarig för. Dessutom försöker man hitta sätt att hejda spridningen. Det är främst Alzheimers sjukdom men även Parkinsons sjukdom som forskargruppen ägnar sig åt.

– För patienten kan det förstås vara frustrerande med den glömska som brukar komma i början av Alzheimers sjukdom. Men det man verkligen är rädd för är ju det som kommer senare i sjukdomen – som att inte kunna klara sig själv och att glömma sina nära och kära. Mycket vore vunnet om det gick att bromsa sjukdomen.

I hjärnan hos en person med långt gången Alzheimers sjukdom finns det dels plack, klumpar av proteinet beta-amyloid, dels fibriller, nystan av proteinet tau.

– Länge har man trott att det framförallt är placken som driver på sjukdomen, säger Martin Hallbeck. Men mycket tyder nu på att det inte är placken som är boven i dramat.

– Idag finns mycket forskning som tyder på att det är mindre klumpar av beta-amyloid, så kallade oligomerer, inne i cellerna som är giftiga. De består av kanske tio-femton molekyler som klumpat ihop sig.

Proteinet beta-amyloid finns även normalt i cellerna hos friska personer. Vilken funktion det har vet man inte så mycket om. Kanske påverkar det utvecklingen av synapser, kopplingarna mellan nervcellerna. Ibland kan proteinmolekylerna bli felveckade och börja klumpa ihop sig. Inte heller detta vet man ännu orsaken till men en särskild sorts beta-amyloid är extra klibbig.

De små proteinklumparna, oligomererna, kan förstöra olika system i cellen. Det gäller både cellens energifabriker (mitokondrierna) och sopförbränningen (lysosomerna och proteasomerna). Martin Hallbeck och hans forskarlag kunde mata celler – som var mycket lika mänskliga nervceller – med sådana små proteinklumpar. Forskarna satte röda självlysande flaggor på de små klumparna. De kunde se att klumparna togs upp av cellerna.

Dessa celler lades i sin tur ovanpå grönmarkerade friska celler, som pålägg på en smörgås.

– Vi kunde se att de rödmärkta tog sig över till de friska gröna cellerna som successivt började må allt sämre. Det här visar att de små proteinklumparna kan spridas från en nervcell till en annan och att de orsakar skada.

Detta var Martin Hallbeck och hans forskarlag först i världen med att kunna visa och det väckte stor uppmärksamhet.

– Det var naturligtvis en spännande upptäckt. Men den väckte i sin tur en rad frågor, säger han och nämner några:

– Vad händer i den mottagande cellen och varför blir den sjuk? Varför blir man inte sjuk när man är till exempel femton år utan först som äldre? Hur går spridningen egentligen till? Och kan förloppet hejdas?

Detta är frågor som forskarlaget nu arbetar vidare med.


Har du någon idé om varför
risken för Alzheimers sjukdom ökar med stigande ålder?

– Cellerna har system för att känna igen proteiner som det är fel på eller som är uttjänta och städa bort dem. Men förmågan att bryta ner och städa bort är bättre hos yngre än hos äldre. Risken ökar också för felaktiga, felveckade, proteiner hos äldre.

Sjukdomen brukar börja i samma delar av hjärnan hos flertalet. Varför det är så förstår man inte ännu. En avgörande fråga är att förstå hur sjukdomen sprids från den ena nervcellen till den andra. Det forskarlaget nu funderar över är om de skadliga klumparna åker snålskjuts i de små blåsor, vesiklar, som celler kan skicka mellan varandra.

De små skadliga klumparna tar sig in i cellen och det verkar som om de fastnar där de egentligen skulle ha brutits ner, i cellens nedbrytningssystem. Sedan kan de sannolikt ta sig vidare via de små blåsorna och som ett slags oönskade fripassagerare åka med från en nervcell till nästa.

Marin Hallbecks forskarlag är nu först med att visa att det går att hejda spridningen. Dels genom att hindra att de små blåsorna med skadliga proteinklumpar alls bildas. Dels genom att hindra mottagarcellerna från att ta upp dem. Men det låter ju sensationellt, då kan ni alltså bromsa sjukdomen?

– Ja, men det betyder inte att vi snart har ett läkemedel. Våra sätt att stoppa spridningen är alltför grova ännu. Det är sannolikt lång väg kvar till en fungerande medicin. Men det väckte stort intresse när vi presenterade resultaten vid en stor vetenskaplig konferens nyligen.

För att cellen ska kunna ta upp en blåsa krävs ett protein som heter dynamin. Forskarlaget har kemiskt kunnat stoppa dess funktion. Det innebär att cellen inte kan ta upp blåsan och de skadliga små klumparna som finns i den kan därmed inte ta sig in. Detta har forskarlaget lyckats med i cellförsök. De har också lyckats stoppa att blåsorna alls bildas i givarcellerna, de första cellerna. När de skadliga små klumparna, oligomererna, inte sprids och inte kan tas upp blir cellerna inte längre sjuka.

– Nu är detta kanske inte det enda sättet som sjukdomen förs över från cell till cell, säger Martin Hallbeck. Det kan dessutom finas flera olika sätt att bromsa spridningen, sätt som kanske kan kombineras.

Nu testar de olika kemiska substanser för att se vilka som har effekt på spridningen. Detta är ett omfattande projekt, men pilotförsöken ser lovande ut. De flesta som får Alzheimers sjukdom har inte någon specifik genetisk faktor som är orsaken.

– Vi tror att många olika faktorer samverkar. En person kanske har lite högre risk att bilda felveckade proteiner. En annan har kanske lite sämre förmåga att bryta ner dem. Hos en tredje reagerar immunförsvaret lite för kraftigt så man får en kraftig inflammation. Hos en fjärde är blodcirkulationen i hjärnan lite sämre vilket försämrar förmågan att rensa bort skräp.

Det är olika hos olika personer. Men att hindra att de skadliga proteinklumparna sprids borde kunna bromsa sjukdomen oavsett orsakerna?

– Ja, det tror vi. Men för att verkligen påverka sjukdomen kommer vi sannolikt att behöva kombinera flera olika läkemedel som verkar på olika mekanismer. Vi är övertygade om att de små klumparna, oligomererna, har en viktig funktion. Men det behövs flera faktorer, flera olyckliga omständigheter som spelar in, för att man ska bli sjuk.

Vilken roll spelar proteinet tau, som bildar de nystan som också finns i hjärnan hos alzheimersjuka?

– Det verkar som om tau är viktigt, men det är komplext att förstå hur det fungerar. Det förefaller som om oligomererna sprids först och sedan kommer tau. Det gäller vid Alzheimers sjukdom. Men det finns andra sjukdomar, som frontotemporal demens, där vi bara ser tau och inte har något beta-amyloid.


Så tau tycks också ha skadliga
effekter. Men ni tror alltså inte att det är en inflammation som orsakar Alzheimers sjukdom?

– Det finns en inflammation. Men den är sannolikt en följd av sjukdomen och inte orsaken. När sjukdomen väl är igång bidrar dock inflammationen till att sjukdomen fortsätter att utvecklas.

Flera läkemedelsstudier har misslyckats på senare tid.

– En olycklig bieffekt är att flera stora läkemedelsföretag har backat och inte vågar satsa så mycket längre, säger Martin Hallbeck. Men jag har ganska stor tillförsikt. Jag tror vi kommer att hitta sätt att bromsa Alzheimers sjukdom- inte bara min forskargrupp utan hela forskarsamhället.

På grund av de misslyckanden som varit har man tvingats backa och studera vad som verkligen händer på cellnivå. Men det finns en naivitet hos politikerna, anser han.

– Det finns en allmän politisk vilja att all forskning ska vara tillämpad forskning. Alltså att vi i princip ska veta vilka resultat vi får och att de snabbt ska ge nytta för patienterna. Men det behövs mer av grundläggande forskning. Vi behöver till exempel veta mycket mer om basala mekanismer i cellen.

Kari Molin

Senast uppdaterad 13 mars 2017 - 11:53 © Svenskt Demenscentrum

Svenskt Demenscentrum, Gävlegatan 16, 113 30 Stockholm | tfn: 08 690 58 00 | e-post: info@demenscentrum.se

Loading   Sökning pågår