Cerebral white matter changes in patients with cognitive impairment - clinical and pathophysiological aspects - - Svenskt Demenscentrum

Cerebral white matter changes in patients with cognitive impairment - clinical and pathophysiological aspects

2012
Jonsson, Michael

Göteborgs universitet

Nyckelord: white matter changes, vascular factors, cognitive impairment, neuropsychiatric symptoms, cerebrospinal fluid biomarkers, demyelination, axonal degeneration

Länk till avhandlingen » (nytt fönster)

Populärvetenskaplig sammanfattning »

Abstract: Cerebral white matter changes (WMC), detected with computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI), represent a common condition in elderly people. However, the prognostic, symptomatological and biochemical constituents of WMC are only partially known. The aim of the present study was to evaluate WMC in relation to clinical manifestations in patients with mild cognitive impairment (MCI) and dementia and, by means of cerebrospinal fluid (CSF) analyses, to study different structural biomarkers possibly reflecting the pathophysiological process of WMC in non-disabled patients. In study I, significant associations were found between WMC and age, sex, hypertension, ischemic heart disease and TIA/minor stroke. Furthermore there were significant associations between WMC and apathy, mental slowness, disinhibition, gait disturbance and focal neurological symptoms, but not with depressed mood. In study II, CSF was analyzed for biomarkers known to be related to Alzheimer’s disease [AD; the 1-40 and 1-42 fragments of amyloid-β, α- and β-cleaved soluble amyloid precursor proteins (sAPPα, sAPPβ), total tau (T-tau), hyperphosphorylated tau (P-tau)] and vascular dementia [VaD; neurofilament protein light subunit (NFL), sulfatide, and CSF/S-albumin ratio]. NFL and sulfatide but not the AD biomarkers were related to WMC. In study III, low CSF levels of the myelin lipid sulfatide but not biomarker deviations associated with axonal degeneration (NFL), or AD were found to be related to progressive WMC. In study IV it was found that WMC were associated with ventricular atrophy which in turn was associated with neuropsychological dysfunction. Furthermore, tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP-1), NFL and sAPPβ were related to both ventricular atrophy as well as WMC. Matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) was the only marker representing WMC progression. The results indicate that WMC in patients with cognitive impairment are independently related to a dysexecutive-related behavioural symptom profile, vascular disorders and a non-AD biochemical profile associated with vessel-wall pathology and demyelination. The findings have may have implications for definition and nosological knowledge of AD and vascular cognitive disorder.

Populärvetenskaplig sammanfattning: Demens är vanligt hos äldre och och definieras som ett tillstånd av tilltagande nedsättning av kognitiva funktioner så till den grad att det utgör en betydande nedsättning av tidigare social och yrkesmässig funktionsnivå, utöver vad som kan förväntas av det normala åldradet. Demens innebär ett avsevärt lidande för den drabbade individen såväl som för anhöriga. I och med att befolkningen blir allt äldre drabbas allt fler. De vanligaste orsakerna till demens anses vara Alzheimers sjukdom, vaskulär (blodkärlsrelaterad) demens och blandtillstånd mellan de två (blanddemens). Tillsammans utgör dessa ca 80 % av alla fall. Vaskulär demens, också kallad småkärlssjuka, har på senare år blivit alltmer uppmärksammad som möjlig faktor bakom såväl intellektuell som psykisk och fysisk funktionsnedsättning hos äldre. En utmärkande förändring i hjärnan vid vaskulär demens är vitsubstansförändringar, som man kan se hos levande människor vid datortomografi eller magnetkameraundersökning av hjärnan.
I det första delarbetet studerade vi huruvida förekomsten av vitsubstansförändringar är relaterad till andra kärlriskfaktorer och kliniska neuropsykiatriska symptom oberoende av specifik demensdiagnos. Vi valde ut 176 patienter med de vanligaste demenssjukdomarna Alzheimers sjukdom, vaskulär demens och blanddemens. I materialet ingick även en mindre grupp av patienter med så kallad lindrig kognitiv störning som vi vet är ett tillstånd med förhöjd risk att utveckla demens. Samtliga patienter hade genomgått datortomografi eller magnetkameraundersökning av hjärnan. Resultaten visade att vitsubstansförändringar i sig, oberoende av demensdiagnos, är relaterade till en specifik så kallad dysexekutiv neuropsykiatrisk profil där symptom som apati, mental förlångsamning och nedsatt motorik dominerar. Denna symptomprofil var relativt enkel att påvisa med ett diagnosinstrument som kallas STEP. Dessutom kunde vi bekräfta att vitsubstansförändringar är relaterade till ålder och annan kärlsjukdom.
I arbete 2-4 studerade vi huruvida neurokemiska markörer i cerebrospinalvätska (CSV) kunde öka vår förståelse om varför vitstubstansförändringar uppkommer och vilken betydelse de har. I den vita substansen dominerar långa nervutskott (axoner). Dessa ligger normalt inbäddade i fettrika myelinskidor vilket ger en snabb spridning av nerimpulser i axonerna.
I det andra delarbetet mätte vi nivåer av olika markörer som brukar relateras till Alzheimers sjukdom och vaskulär demens. Resultaten visade att vitsubstansförändringar var relaterade till markörer för såväl myelinnedbrytning som för sönderfall av axoner. Samtidigt såg vi att graden av vitsubstansförändringar inte var korrelerade med markörer för Alzheimers sjukdom.
I det tredje delarbetet studerade vi huruvida de olika strukturella biomarkörerna i CSV vid utgångsbesöket var korrelerade till ökade vitsubstansförändringar mätta vid ett återbesök tre år senare. På det sättet försökte vi spåra de mekanismer som kan ligga bakom den aktiva sjukdomsprocessen. Resultaten visade att markören för nedbrytning av myelin var den enda som förutspådde tilltagande vitsubstansförändringar. Detta resultat talar för att nedbrytningen av myelin föregår nervcellssönderfallet.
I det fjärde delarbetet studerade vi ett utökat och känsligare batteri av CSV-markörer i relation till hjärnavbildningsmarkörer för subkortikal sjukdom i form av atrofi/förtvining av hjärnsubstans men även i relation till en funktionell hjärnavbildningsteknik, som med hjälp av vattenmolekylers rörelser utefter vitsubstansskikt kan ge en förfinad bild av vitsubstansförändringar. Vi undersökte även markörernas relation till prestation på olika neuropsykologiska tester. Resultaten talade åter för att markörer för myelinomsättning var de enda som förutspådde progress av vitsubstansförändringar, men att resultat på neuropsykologiska tester var relaterade till
radiologiska tecken på förtvinig av hjärnsubstans och dysexekutiva neuropsykologiska symptom, såväl på tvärsnittsnivå som vad gäller försämring över 3 år.
Sammanfattningsvis talar studierna för att vitsubstansförändringar i hjärnan är relaterade till en specifik neuropsykiatrisk symptomprofil och vaskulära faktorer. Studierna på CSV talar för att den primära neuropatologiska mekanismen är en demyelinisering som sekundärt leder till en axonal degeneration. Denna process leder i sin tur till en hjärnatrofi som syns vid magnetkameraundersökning. Den leder också till ett antal neuropsykologiska symptom som särskilt återfinns vid vaskulär demens. Vaskulär sjukdom är sannolikt det som sätter igång och driver sjukdomsprocessen.
Den vaskulära sjukdomen skall förstås behandlas med primärpreventiva (kost och motion) och sekundärpreventiva (läkemedel och andra interventioner mot hypertoni, diabetes och hyperlipidemi) metoder. Det är i dagsläget dock okänt om dessa interventioner verkligen förebygger uppkomsten av vitsubstansförändringar och vaskulär demens. Här behövs fler studier. Vidare skulle det vara intressant att undersöka om läkemedelskandidater som stimulerar återbildning av myelin i den vita substansen skulle kunna användas i behandlingen av vitsubstansförändringar och med dem associerade symptom.

Senast uppdaterad 04 juni 2012 - 14:17 © Svenskt Demenscentrum

Svenskt Demenscentrum, Sveavägen 155, 113 46 Stockholm | tfn: 08 690 58 00 | e-post: info@demenscentrum.se

Loading   Sökning pågår