I sitt arbetsrum på Klinisk patologi, Akademiska sjukhuset i Uppsala, studerar Irina Alafuzoff bland annat cellproteiner i hjärnan hos avlidna personer i olika åldrar. Ett sådant protein är TDP-43 som har visat sig vara kopplat till vissa former av frontotemporal demens. På senare tid har forskare upptäckt att det även spelar en central roll för en nyupptäckt demenssjukdom: LATE.
– TDP-43 finns normalt i cellen. Problem uppstår när det plötsligt ändrar karaktär och börja bilda inklusioner. Det är en slags trådliknande strukturer som gör att cellen upphör att fungera. Vid LATE startar denna process i den del av hjärnan som kallas amygdalan. Därefter sprider sig cellskadorna till hippocampus och sedan storhjärnan, förklarar Irina Alafuzoff.
Samma spridningsväg
Vid Alzheimers sjukdom är det inte TDP-43 utan tau, ett annat cellprotein, som förändras och bildar skadliga inklusioner. Även tau:s spridningsväg går via hippocampus, hjärnans ”minnes- och inlärningscentrum”. Det är därför de tidiga symptomen vid alzheimer och LATE liknar varandra: försämrat närminne och problem med att lära nytt.
Att de allra första cellskadorna uppträder i olika delar av hjärnan – amygdalan vid LATE och locus coeruleus vid alzheimer – går inte att fastställa kliniskt med dagens metoder enligt Irina Alafuzoff. Sjukdomarna är därmed mycket svåra att särskilja, speciellt vid hög ålder.
Amygdalan brukar kallas hjärnans känslocentrum. Kan inte tidiga tecken på LATE därför vara återkommande känslostormar eller oförklarligt aggressivt beteende?
– Det är möjligt men cellskadorna i början av sjukdomsförloppet är så pass begränsade att symptomen nog är för diffusa för att kunna upptäckas. Det är först när skadorna sprider sig till hippocampus som de på allvar påverkar personen och blir märkbara – och då kan man inte skilja LATE från alzheimer, säger Irina Alafuzoff.
Det finns dock skillnader mellan de båda demenssjukdomarna. Acetylkolinesterashämmare, som ökar nivåerna av viktig signalsubstans och som i många fall kan lindra kognitiva symptom vid alzheimer, har inte den önskade effekten vid LATE. Mycket tyder också på att den nya demenssjukdomen har ett långsammare förlopp och att symptomen är något lindrigare. Troligen har många av de som diagnosticerats med lindriga kognitiva svårigheter (MCI) börjat utveckla LATE.
Vanligare i hög ålder
LATE är också vanligare bland de allra äldsta. Studier tyder på att var fjärde person över 85 år har så pass mycket skadligt TDP-43 att deras kognitiva funktioner påverkas.
– Det finns forskare som tror att i takt med att medellivslängden ökar kommer LATE att bli vanligare medan kurvan för alzheimer planar ut. Men det är ännu så länge bara spekulationer, påpekar Irina Alafuzoff.
I dag finns ingen metod för att upptäcka LATE på levande personer. Diagnosen kan endast ställas efter obduktion av hjärnan. Inom överskådlig framtid kommer därför LATE och alzheimer att sannolikt fortsätta förväxlas. Eftersom botande behandling saknas handlar det om att ge god vård och omsorg, och den vilar i båda fallen på samma grundprinciper: ett bra bemötande och individuellt anpassad hjälp och stöd med rätt insatser i rätt tid.
Men felaktig diagnostik försvårar möjligheten att utveckla nya läkemedel. Immunterapi har varit det hetaste spåret som läkemedelsbolagen följt i hopp om att hitta botemedel mot alzheimer. Siktet har varit inställt på beta-amyloid som bildar de plack (proteinklumpar) som, vid sidan av tau, anses det vara det andra kännetecknet för alzheimer.
Studier kan påverkas LATE
De senaste åren har flera läkemedelsstudier med tiotusentals deltagare gjorts. Även om placken reducerats, liksom i många fall skadligt tau, har deltagarnas symptom inte påverkats. I alla fall inte i den grad att de vetenskapliga krav som ställs på nya läkemedel uppfyllts. Men Irina Alafuzoff menar att dessa studier mycket väl kan ha påverkats av LATE.
– Om det ämne du testar är verksamt mot alzheimerförändringar har det sannolikt ingen effekt på TDP-43. Om många deltagare i själva verket har LATE kan följden bli att studien får ett negativt resultat trots att ämnet faktiskt hjälper mot alzheimer, säger Irina Alafuzoff.
Om så har varit fallet vet vi inte. Deltagarna i studierna obduceras inte, något som är det enda säkra sättet att ställa en diagnos – även vid alzheimer betonar Irina Alafuzoff. En omtalad undersökning vid Lunds universitet visade att 37 procent av de undersökta patienternas demensdiagnos ändrades efter döden, det vill säga efter obduktion. Undersökningen publicerades 2011 och sedan dess har diagnosmetoderna utvecklats och numera görs ofta undersökningar med PET- och magnetkamera och analyser av biomarkörer.
Oklart om förbättringar
Hur pass mycket bättre diagnostiken har blivit är oklart, enligt Irina Alafuzoff, eftersom de nya metoderna inte har utvärderats med neuropatologiska undersökningar.
– Jag har full respekt för neurologer och geriatriker, de måste givetvis använda de diagnosmetoder som finns till buds. Samtidigt måste man vara ödmjuka inför det faktum att diagnostik är svårt och att vi långtifrån har alla svaren.
– I nästan alla fall av demens, åtminstone bland äldre, handlar det om blanddemens. Vid obduktion brukar man hitta flera olika cellproteiner som har upphört att fungerar som de ska, ofta både tau och TDP-43. Vilka av dem som orsakat symptomen har vi fortfarande för lite kunskap om.
Blygsamma kostnader
Irina Alafuzoff anser att neuropatologer kan tillföra värdefull kunskap till bland annat läkemedelsprövningar. Resultaten skulle kunna analyseras på nytt i ett senare skede, efter obduktion, genom att deltagare med felaktig diagnos ”lyfts ur” studierna. Neuropatologiska undersökningar är inte gratis men enligt Irina Alafuzoff är kostnaderna blygsamma i jämförelse med de pengar som lagts ner på långtidsbehandlingar med nya läkemedelskandidater och som hitintills inte gett önskat resultat.
– Positivt är att flera prospektiva studier nu är på gång, bland annat i England. Deltagarna har då gett sitt tillstånd till obduktion och forskarna kan följa dem och göra neurologiska tester från 60-65 års ålder till de avlider, säger Irina Alafuzoff.
Text & bild: Magnus Westlander